2018年5月，北京嘉林藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品阿托伐他汀鈣片（商品名阿樂）通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價。至此，長達近一年的一致性評價申報工作落下帷幕。

 

仿制藥一致性包括兩方面，一個是藥學等效方面的藥學研究，涉及到原料藥晶型粒度研究，以及制劑處方和工藝、產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性等方面。另一個是由生物學等效進而達到與原研藥的臨床療效等效。是在藥學研究達到與參比制劑體外溶出一致之后進行的生物等效性（BE）試驗。BE試驗的最終目標是要使受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內(nèi)，通常選擇藥代動力學參數(shù) Cmax和 AUC 進行評價。

至此，才能夠整理資料并上報國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）申請進行一致性評價。

 北京嘉林藥業(yè)質(zhì)量技術(shù)總監(jiān)侯曉清先生說：“仿制藥一致性評價政策是在2012年1月國務院《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中首次提出，真正啟動是國務院辦公廳印發(fā)《關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，這標志中國仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作全面展開?！?/span>

阿樂作為阿托伐他汀鈣片的中國首仿藥，從產(chǎn)品上市，公司就制定了長期堅持質(zhì)量制勝的方針，要把阿樂做精、做細、做專、做大、做成品牌產(chǎn)品。從上市到與原研藥一致，阿樂經(jīng)歷了三個階段。第一個階段是生產(chǎn)合格的藥品，第二階段是縮小與原研藥的差距，第三階段是最終與原研藥保持一致。

然而，這并不是一件容易的事情。侯總介紹：“阿樂雖然是個普通片劑，其實技術(shù)含量非常高。它的手性、晶型、化學不穩(wěn)定性、難溶性的問題，任何一項沒解決好都會影響阿樂的品質(zhì)。我們必須長期努力和積累，從原料藥、工藝、制劑方面解決這些問題?！?/span>

經(jīng)過藥學等效研究之后是生物等效性研究。2013年，在阿樂已經(jīng)完成兩次生物等效性研究的情況下，侯總果斷決定進行第三次生物等效性研究，正是這次BE試驗設計為2015年的空腹和2016年餐后BE試驗打下堅實的基礎，節(jié)約大量時間成本。

在一致性評價申報環(huán)節(jié)，2017年下半年，公司提交的阿樂經(jīng)過“形式審查”和嚴格的“立卷審查”等多個環(huán)節(jié)，終于拿到國家食品藥品監(jiān)督管理局公開受理的受理號，這是國家局受理的第一批仿制藥一致性評價申請。

2017年11月，一致性評價審評團來公司進行為期5天的飛行動態(tài)現(xiàn)場核查。“我們是頭一回申報一致性評價，審評團也是頭一回做一致性評價的核查。”侯總說。最終，現(xiàn)場核查在雙方共同的努力和推動下，高效完成。

侯總談起一致性評價的整個過程，對多個部門的團隊精神、協(xié)同能力很是贊賞。他認為，經(jīng)得起國家核查的隊伍才是真正能打硬仗的隊伍。

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合成室：提升原料藥品質(zhì)

合成室是阿樂原料藥工藝提升的核心部門。2005年，公司把阿樂定位為中國的阿托伐他汀鈣片，這意味著，阿樂的質(zhì)量必須向原研藥靠攏，最后達到一致。合成室主任高傳夫說：“2005年、2006年的時候，為了一個工藝改進實驗，我們科室加班加點成為常態(tài)，不僅對合成工藝進行了改進，而且還對終產(chǎn)品阿托伐他汀鈣雜質(zhì)進行了細致研究，先后合成了去氟、二氟內(nèi)酯等雜質(zhì)?！惫Ψ虿回撚行娜?，穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝提升了藥品質(zhì)量，2006年提交的補充申請獲得批準。

2015年初，公司還成立了阿托伐他汀鈣專項研究小組，集中人力、物力對原料藥和雜質(zhì)進行逐一研究，先后合成了非對映體雜質(zhì)、對映體雜質(zhì)等，為阿樂與原研藥一致打下堅實基礎。

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制劑：從原料藥到成品的關鍵

從原料藥到成品，制劑是關鍵的環(huán)節(jié)，事關藥品的質(zhì)量和療效能否與原研藥一致。公司制劑室主任崔林玉介紹：“我們深知阿樂在公司在國人心目中的位置，所以，阿樂工藝的優(yōu)化一直是制劑室的重要課題。我們會時刻跟蹤國外資料信息，研究處方工藝優(yōu)化，及時做出方案?！?/span>

“處方工藝設計就是輔料用量的設計?！卑分苿┱n題負責人張曉航介紹說：“一個處方需要先設計，然后做實驗，再進行處方工藝的調(diào)整，再檢測。走完一個處方的全部流程需要一周時間。這樣的處方工藝需要設計上百個。”

 因此，一次工藝優(yōu)化的溶出曲線要得到與原研藥一致的研究結(jié)果需要一年時間。這個過程，需要前期大量的資料搜集及研究，需要研究人員豐富的經(jīng)驗和強烈的直覺，更需要嚴謹?shù)膽B(tài)度去操作實驗過程中的每一步，記錄每一個細節(jié)和步驟。

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分析室：制定藥品的質(zhì)量標準

分析室是在全面質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察基礎上制定藥品質(zhì)量標準。分析室主任張曉峰說：“阿托伐他汀鈣原料和片劑的質(zhì)量研究一直是分析室的重點工作?！?/span>

在2007年、2012年、2009年和2016年，公司對阿托伐他汀鈣原料藥、阿托伐他汀鈣片的質(zhì)量標準分別進行了修訂，最終獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的批件，并達到了USP質(zhì)量標準的水平。

    “阿托伐他汀鈣是生物藥劑學分類2類藥物，屬于低溶解-高滲透性藥物，溶出是藥物吸收的限速步驟，有可能建立較好的體內(nèi)外相關性?！睆堉魅谓榻B，“多種介質(zhì)中溶出曲線的測定是保證生物等效性試驗成功的前提，體外溶出行為一致，體內(nèi)生物等效性試驗成功率就會很高。”

在阿樂生物等效性試驗前，分析室以參比制劑原研藥為對照，進行全面的質(zhì)量對比研究，包括質(zhì)量標準、晶型、粒度、雜質(zhì)、溶出曲線、穩(wěn)定性等等，以此證明阿樂與原研藥質(zhì)量一致。

因此，分析室溶出的實驗數(shù)據(jù)，是對阿樂前期研究包括原料藥和制劑的數(shù)據(jù)證明，直接關系到藥品此后的生物等效性研究能否成功。

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臨床藥理：把關生物等效性研究

公司臨床藥理注冊室主任鄔洪波回憶起2015年空腹和2016年餐后生物等效性研究，笑言自己差點沒得抑郁癥。因為這兩次BE實驗不僅任務量大，而且時間非常緊迫，從決定到結(jié)束實驗，要求在半年內(nèi)完成。

不考慮選擇合適研究單位的時間，從立項到倫理需要一個月，期間同時進行制定方案、準備相關資料、制備藥品等工作。從招募合格受試者到血樣采集需要一個多月。檢測單位做方法驗證，正式檢測需要一個多月，數(shù)據(jù)整理需要一個多月，留給統(tǒng)計分析、完成五份報告的撰寫、審核校對、蓋章出資料的時間就剩一個月。

“整個流程要求各項工作必須順利緊湊的完成，不能有任何紕漏?！编w主任說，“2015年、2016年的生物等效性研究之所以能排的那么緊湊，做的如此順利，得益于2013年的那次生物等效性研究的鋪墊及各位研究者加班加點的積極配合?！?/span>2013年做空腹BE實驗，采用的是FDA推薦的針對高變異藥物的3周期交叉設計，這個試驗設計在國內(nèi)當時屬于首創(chuàng)。

除了生物等效性研究的組織，鄔主任還負責參比制劑的采購。“參比找錯，意味著一致性評價白做?！编w主任說。為了穩(wěn)妥起見，公司采購了可能被列為參比制劑的幾種阿托伐他汀鈣原研藥，產(chǎn)地包括美國、愛爾蘭和中國大連，量和批次完全滿足一致性評價需要，但其中的周折是一言難盡。正是阿托伐他汀鈣原研藥產(chǎn)地和批次的完整為阿樂通過一致性評價提供了全面保障。

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齊心協(xié)力，迎接一致性評價 

2017年，公司從啟動一致性評價申報到最終拿到受理號，經(jīng)歷了由北京食品藥品監(jiān)督管理局到國家食品藥品監(jiān)督管理局受理的變化。公司藥物研究所辦公室主任王燕青介紹：“阿樂成了國家局受理的第一批一致性評價品種，也是北京第一個申報一致性評價的品種。”準備申報資料，連夜排隊領取受理單號，提前進行3次現(xiàn)場模擬考核，藥研所的每一步都圍繞一致性評價做好扎實的準備工作。

在一致性評價的現(xiàn)場核查中，公司質(zhì)量控制部主任厲春梅滿懷信心，她說：“從接到電話通知到現(xiàn)場核查，只間隔了一天時間，我們沒有時間做準備，也無需做準備，審評團老師們看到的都是平時的工作狀態(tài)和流程。”事實證明，質(zhì)量控制部同事們嚴謹?shù)墓ぷ鲬B(tài)度和操作流程完全經(jīng)得起檢驗和核查，贏得了審核團的肯定。

除了動態(tài)檢查，一致性評價審核團還重點查看了色譜和光譜電子數(shù)據(jù)的完整性，涉及到計算機化系統(tǒng)的權(quán)限、審計、備份等內(nèi)容。厲主任說：“我們的質(zhì)檢工作都是按照流程規(guī)范做實驗和記錄數(shù)據(jù)，這是我們的工作職責。這次國家局的現(xiàn)場核查，讓我們感觸頗深，沒有平時嚴格的自我要求，就沒有核查時萬無一失的呈現(xiàn)。”

十八年來堅持質(zhì)量致勝的阿樂終于迎來了國家官方認可。2018年5月，國家藥品監(jiān)督管理局公布第四批通過一致性評價的藥品，北京嘉林藥業(yè)的阿樂名列其中。

公司質(zhì)量技術(shù)總監(jiān)侯曉清說：“阿樂拿到了一致性評價的批件，是非常值得慶祝的事情，這是對公司研發(fā)工作的肯定。從質(zhì)量管理的角度來說，我們還要堅持持續(xù)改進的理念，把工作做的更扎實、更深入。阿樂一致性評價的通過對產(chǎn)品、對公司都是一個全新的起點?！?/span>